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火狐体育网页版链接:崔福德教授专栏:粉体技术在药物固体制剂中的应用及展望

发布时间:2022-09-10 15:59:57 来源:火狐体育网页版登录 作者:火狐体育登录注册

  中国颗粒学会-生物颗粒专委会主任委员崔福德教授深入讲解粉体技术在固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等方面的应用和发展空间。

  固体制剂与液体制剂相比,制备过程复杂,质量控制的风险比较大,但服用方便,携带方便,相对稳定等优点深受患者欢迎,在医药产品中约占70%~80%。固体制剂的起始原料是药粉,为保证固体制剂的产品质量和生产过程的顺利进行,往往对药物进行加工和处理,如粉碎、分级、混合、制粒、干燥、压片等,每一步单元操作都渗透着粉体技术的应用。

  随着现代科学的发展,GMP规范化和QbD理念的推广,使固体药物制剂的研究、开发和生产从经验模式走上量化控制的科学化轨道,粉体的基础理论和处理方法不断渗入到固体制剂的制备过程中,引起了药学工作者的广泛兴趣和观注。

  点击进入报名地址)粉体系指无数个固体粒子的集合体,粒子是粉体运动的最小单元。在药物固体制剂中,常用的粒度范围为从药粉的1µm到片剂的10mm左右。我们通常接触到的“粉”和“粒”都属于粉体的范畴,通常将≤100 µm的粒子叫“粉”,>100 µm的粒子叫“粒” ,从感觉上“粉”流动性差,“粒”流动性好。我们把100μm叫临界粒度。

  组成粉体的单元粒子可能是单体结晶或单体颗粒,也可能是多个单体粒子聚结在一起的颗粒,我们将前者称为一级粒子(primary particles);将后者称为二级粒子(second particles),如图2所示。在固体制剂的制备过程中,粉碎就是一级粒子的加工过程,制粒是二级粒子的加工过程。

  物态有三种,即固体、液体、气体。液体与气体具有流动性,而固体没有流动性。但固体形成粉体状之后,则具有与液体相类似的流动性,具有与气体相类似的压缩性,也具有固体固有的成形性,所以有人把粉体列为“第四种物态”来进行研究。

  粉体的第一性质有:粒子的形状、大小、表面粗糙度,比表面积等,是粉体的最基本性质,这些性质的变化直接影响粉体的第二性质。

  粉体的第二性质有:密度、空隙率、吸湿性、润湿性、粘附性、凝聚性、流动性、充填性、压缩成形性等。也有把与工艺过程相关的性质,如流动性,充填性,压缩成形性叫粉体的第三性质。

  粒径是粉体的最基本性质,粒径的改变影响着粉体的所有性质。因此粒径是固体制剂的制备过程中首先要控制的粉体性质。粒径的表达方式有多种,如图3所示。表达方式不同,表现出不同大小,因此必须表明是什么粒径。另外,粉体中所含粒子的形状大小各异,所以往往不是一个特定常数,而是一个平均值或粒度分布或范围值。

  值得注意的是,粉体的其他性质也往往有多种表达方式,如流动性的表达方式有休止角,流出速度,压缩度,Hausner比,流动因素等。

  对原/辅料粉体性质的要求不高,主要通过制粒的方法解决原辅料粉体性质不足的问题。前已述及,制备固体制剂的第一步是粉碎,粉碎后的药物粒径(一级粒子)很小,流动性很差,但后续的制粒过程给予了很好的修复机遇。药物粉末与稀释剂等辅料混合均匀后淡化药物的特性,加之实施制粒工艺后可以获得流动性优良的颗粒(二级粒子)。而且在湿法制粒时,粘合剂将药物和辅料均匀粘接在一起,润湿颗粒表面,经干燥后,不仅防止不同成分的离析,而且表面改质,显著提高药物的压缩成形性。然而湿法制粒不得当也会带来不少麻烦,如:①压片过程中粘冲,顶裂,涩冲,重量差异,等;②压片后片剂的崩解性,溶解性,含量均匀性,片剂硬度等不合格。因此严格控制制粒质量,避免过分制粒或制粒不足的现象发生。

  干法制粒是将原辅料的混合物压制成薄片状或大片状后粉碎制粒的方法。制粒后显著改善流动性和压缩成形性,因此对原料粉体性质的要求并不高,但对辅料粉体性质的要求较高。辅料应具备较好的塑性变形,压缩成形性好或具有干粘合剂的作用,不然先压制薄片状后粉碎制粒时容易碎成粉状,颗粒的产率不高。主要是对湿热不稳定的药物需要制粒时所采取的有效方法。

  3.粉末直接压片法将药物和辅料混合均匀后直接进行压片的方法。工艺路线最短,制备工艺最简单的压片方法,但对原/辅料的粉体性质的要求高。如果原料药的粒径大小适宜,密度较大,流动性较好时可以通过辅料的帮助能够满足压片所需的粉体性质。直接压片法,一般辅料的用量较大才能有效改善药物的粉体性质,因此处理剂量较大的药物或微粉化的难溶性药物时,不适合采用直接压片法。直接压片法在操作过程中药物和不同辅料分离的风险和装量不均的风险,因此特别关注含量均匀性和片重差异。

  4.半干式颗粒压片法将辅料制粒后和药物粉末混合,直接压片的方法。药物含量较低,流动性很差时,粘附于辅料颗粒表面,靠辅料的作用增强流动性,压缩成形性。压片工艺所要求的粉体性质完全由辅料颗粒粉体性质来满足。药物的稳定性差,制粒困难时,可采用这种方法压片。

  图5无机物粉末的粒子径与重力/粘附力的实验结果,重力与粘附力相同的临界直径是50µm,有研究报道,有剂化合物的临界点在100µm左右。粒径小于临界直径时,粘附力大于重力,;而粒径大于临界直径时,重力大于粘附力,颗粒易于离开颗粒而流动。如乳糖粉末,粒径小于74µm时,休止角为60°;而制粒后粒径在149~420µm范围,休止角为38°,大大改善了乳糖的流动性。说明粒径大,有利于流动,但粒度过大,分装时易产生重量差异。因此在流动性满足生产的前提下粒度越小越有利于充填量的均匀。

  (2)颗粒密度的影响:颗粒密度大,重力发挥作用,易于流动,不同制粒方式或使用不同粘合剂的不同用量,都可以改变颗粒的堆密度,从而改变其流动性。一般颗粒密度大于0.4g/ml时可以满足生产时对流动性的要求。

  (3)粒子形态及表面粗糙度:颗粒表面粗糙度增加,颗粒间摩擦力就增加,会影响流动性。极端例子:表面光滑的球形粒子,减少接触点数,减少摩擦力,可显著提高流动性。但过于光滑表面的球形颗粒反而易于离析,影响混合均匀度。因此微丸和粉末的混合不易混合均匀。

  (4)制剂过程中经常加入助流剂:以提高流动性。常用助流剂为滑石粉,微粉硅胶等。助流剂吸附于物料颗粒的粗糙表面减少颗粒间摩擦,减少阻力,减少静电力等。但助流剂过多时,产生助流剂粉的离析反而增加阻力。因此必须适量加入,一般加入量为 0.5%~2%。

  随着现代科学的进步和制药行业的发展以及质量源于设计(QbD)理念的推广,粉体技术在固体制剂中的应用越来越受到广泛的关注。粉体技术的应用将为固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等方面提供科学的理论依据,从经验控制提高到量化控制的境界。同时,制药工业的不断发展也对粉体技术提出了更高、更新的要求,粉体技术也有了更广阔的发展空间,必将得到更完善的发展和提高,从而促进制药工业的发展。

  崔福德:中国颗粒学会-生物颗粒专委会主任委员,中国颗粒学会常务理事,沈阳药科大学教授、博士生导师。1969年毕业于沈阳药科大学,留校任教,于1996年在日本岐阜药科大学取得药学博士学位。1996年晋升为《药剂学》教授,博士生导师,2008年被评为国家教学名师,2011年退休。工作期间,主编人民卫生出版社第五、六、七版《药剂学》;主编中国医药科技出版社,教育部面向21世纪课程教材,第一,二板《药剂学》。主译化学工业出版社《药物粉体的压缩技术》。培养博士43人,培养硕士44人;申报中国发明专利22项,授权专利16项;获得新药证书3项,临床批件5项;发表研究论文200多篇,SCI收载论文80多篇,连续五年(2014-2018)在Elservier SCI高被引论文榜上有名。主要研究方向是药物制剂新技术与新剂型的研究。多年来进行了“难溶性药物固体分散体的制备技术”,“纳米粒的制备技术”,“蛋白多肽类药物口服制剂,长效注射微球制剂的研究”,“药物粉体性质在固体制剂中的应用“,“压缩成形性研究”等。先后组织国际会议3次,国内会议3次。 目前还任国际药剂学杂志(IJP)编委,亚洲药物制剂科学杂志(AJPS)的名誉主编,《药剂学》网络版杂志名誉主编。

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